一氧化氮（NO）通常來自汽車尾氣，是Ostwald過程的產物，也是硝酸工業生產的重要中間體。通過NO還可以得到NaNO2、Cl-NO及N2O3等重要的亞硝化試劑。
亞硝化是一種將NO部分引入有機物質的多功能方法支架。雖然NO對有機物沒有反應性，但NO的下游產品已被用作有機合成中的亞硝化劑，有著非常廣泛的應用。
康寧歐洲認證實驗室，列日大學綜合技術與有機合成中心（CiTOS）Jean-ChristopheM.Monbaliu教授對NO合成N2O3以及N2O3的下游應用進行了連續流化學研究，解決了N2O3在反應中的高活性和不穩定性帶來的安全問題。這種在線制備、在線監測的新方法給N2O3的綜合利用帶來極大的應用價值。
研究過程
一、N2O3在線制備
如下圖所示，氣體和非質子溶劑在X型混合器(M1)中接觸，0°C溫度下在反應器I中反應。當NO和O2的流速達到4:1時，反應器I中出現無氣泡的N2O3藍色溶液。生成的N2O3藍色溶液與含反應底物的溶液在第二個X型混合器(M2)中接觸，并在一定溫度下在反應器II中完成亞硝化反應。
通過MFC和進料泵實現物料的精準輸送，使得該裝置在運行狀態下能獲得濃度可控的N2O3溶液。并且該設備能在40分鐘內穩定運行，產生均勻的N2O3溶液且濃度穩定(波動<0.5%)。
值得一提的是，在反應器II的設計中，作者使用了六通閥設計。這種設計既能滿足連續亞硝化反應，也能進行N2O3溶液的收集，再配以過程檢測技術（PAT），可以獲得批量穩定的N2O3溶液。
二、亞硝化反應的實際應用
苯并三唑和西德酮（Benzotriazole和Sydnone）類的化合物是重要的API中間體（下圖所示），其骨架雜環通常是以亞硝化反應進行構建。
基于上面的連續流裝置的設計，通過篩選反應溫度、反應溶劑、反應壓力以及N2O3使用當量，系統性地合成了這兩類化合物，并且均獲得較高收率。其中Benzotriazole收率96%，Sydnone收率99%。
三、底物拓展實驗
進一步在基礎骨架化合物的基礎上，拓展了反應底物。借助于連續流化學的優勢，合成了大量的含官能團的骨架化合物，結果顯示其收率普遍良好。
研究小結：
1、在線制備：通過連續流化學實現濃度可控的無水N2O3溶液在線制備，解決常規釜式工藝中氣液傳質受限的問題；
2、在線消耗：結合連續流裝置和PAT制備穩定濃度的N2O3溶液，用于連續或者批量亞硝化反應，結果顯示可以獲得較高或者良好的收率；
3、提升安全性：通過使用連續流反應器，有毒氣體和放熱劇烈的安全問題被最小化；
4、快速工藝開發效率：借助于連續流高效工藝開發的優勢，實現更快工藝條件篩選。
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