連續流工藝在制藥方面有廣泛的應用，具有好的經濟性，安全，穩定等多種優點。另外，整個流程是自動化控制，有利于數據的追溯，極其符合FDA對于追溯性和品質控制的要求，所以這項技術也一直受到FDA的極力推薦。制藥企業正在加大投資力度，進行連續流工藝的研發。

下文是有關連續流氧化合成瑞舒伐他汀側鏈一項專利，專利主要陳述了應用連續流微通道反應器技術在瑞舒伐他汀側鏈合成中帶來的巨大優勢。

一. 技術背景

他汀的合成研究一直受到醫藥行業重視

他汀類藥物作為一類重要的血脂調節藥而被廣泛應用于臨床，目前常用品種較多。

瑞舒伐他汀是一種選擇性 3- 羥基 -3- 甲基戊二酰輔 酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制 HMG-CoA 還原酶，減少肝細胞合成及儲存膽固醇，從而降低血中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。與其他他汀 類藥物相比，其對肝臟 HMG-CoA 還原酶選擇性和競爭性 抑制作用更強，因而具有更強大的調脂作用 。米內網數據顯示，2017年中國公立醫療機構瑞舒伐他汀鈣片終端銷售額達到50.2億元。

目前，因為廣闊的市場前景和競爭格局的快速演化，瑞舒伐他汀已漸成為仿制藥的明星品種。申請的企業數量也在增加中，如何降低成本，提高效率成為在如此激烈競爭中勝利獲得訂單的關鍵。

· 合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體D7

(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯（以下簡稱D7），是合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體。以 中間體(4R-Cis)-6-羥甲基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯(以下簡稱D6)為原料，合成D7的傳統方法根據反應試劑的不同有：Swern氧化法，三氯異氰尿酸氧化法，吡啶-三氧化硫氧化法，N - 甲基嗎啉- N 氧化物氧化法，氧氣氧化法等。

上述合成D7的方法，存在反應時間長、反應條件要求高、不能連續生產、成本高等缺點，生產能力有限。

二．連續流法制備舒伐他

方法簡介：產率提高，降低成本，安全性高

近期的一篇專利（CN 111471034 A）公開了一種連續流微通道反應器中氧化制備瑞舒伐他汀側鏈的方法，在微通道反應器中以次氯酸鈉氧化化合物D6合成化合物D7。

反應過程

1） 按照下表中的流速，用進料泵將三股物料輸送至微通道反應器中進行反應，在0.1~0.3MPa壓力下，控制溫度5-10攝氏度，反應停留時間時間為10s，反應后的物料通入攪拌狀態下的硫代硫酸鈉溶液中進行淬滅。

2）將淬滅反應后的混合溶液進行分液，二氯甲烷提取，水洗及減壓濃縮有機相得(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯D7油狀產物，收率為93 .5％，氣相色譜測定純度為99 .872％。

該發明提供了一種采用微通道反應器用次氯酸鈉將D6氧化制備D7的方法。與現有合成方法相比,

提高反應效率，在微通道反應器中停留的物料少，各反應物料進料比例*確，反應混合充分，反應時間僅約1分鐘左右。

有效降低生產成本。由于反應器*的微通道設計，傳質傳熱效率高，可以準確控制反應物料的pH、反應溫度和時間，減少雜質產生，能夠節省原料，降低成本。

連續流工藝，可以避免人為因素造成的影響， 簡化了操作步驟，反應完成后的物料可以直接進入后處理環節，操作簡單。

產物的收率92％以上，純度99 .8％，特別適合工業化大規模生產。

康寧微通道反應器技術可以幫助制藥行業客戶提高生產效率和產品質量；選擇對環境更友好的反應物料和工藝，滿足環保要求；使用更小、更高效生產場地；縮短生產周期，幫助客戶實現生產多種類藥品的靈活性。

參考：專利CN 111471034 A